Nature：CAR-T又有新用途，這次是逆轉細胞衰老相關疾病

嵌合抗原受體（CAR）T細胞的出現，已經改變了難治性血液癌症的治療方法。這些經過基因工程改造的免疫細胞可以精確地尋找並摧毀癌細胞。現在，美國紀念斯隆?凱特琳紀念堂（Sloan Kettering）的科學家正在挖掘CAR-T細胞的新用途，將它們用於逆轉由衰老引起的疾病。這種疾病的範圍很廣，例如纖維化肝病、動脈粥樣硬化和糖尿病等。相關研究結果發表在最新一期《Nature》雜誌上。

衰老是一種組織中的慢性「警報狀態」。進入衰老，意味著細胞周期的停止，阻止老化、受損或癌前細胞（premalignant cells）分裂。衰老細胞分泌一系列複雜的因子，這些因子可驅動稱為衰老相關分泌表型（SASP）的反應。SASP發出「幫助我」信號，「喚醒」免疫系統的T細胞和NK細胞，促進衰老細胞的清除。在這些情況下，衰老是暫時的，有利於有機體。

然而，衰老是一把雙刃劍。當衰老細胞滯留時，它們會促進慢性炎症，進而導致與年齡相關的疾病，例如動脈粥樣硬化、癌症和纖維化。因此，靶向消除衰老細胞已成為一種有前途的治療思路，美國紀念斯隆?凱特琳紀念堂的研究人員證實了這一想法的可行性。

CAR T細胞可用於去除衰老細胞

具體來說，為了找到針對衰老細胞的抗原，研究人員分析了人類和小鼠衰老細胞中發現的跨膜蛋白的表達，結果發現了尿激酶型纖溶酶原激活受體(uPAR)。對先前發表的關於人類組織中蛋白和RNA表達的數據進行的檢查顯示，uPAR要麼未被檢測到，要麼在人體的大部分器官(包括中樞神經系統、心臟和肝臟)中以低水平存在。然而，研究人員最新發現，uPAR在體內和體外衰老細胞中都有高表達。有趣的是，缺乏跨膜區域的一種可溶性uPAR (suPAR)是SASP反應期間分泌的一種成分。suPAR的存在是一些慢性疾病的標誌，包括糖尿病和腎病。

隨後，研究人員設計了靶向uPAR的CAR-T細胞，並在幾種與衰老相關的疾病（包括癌症和肝纖維化）的小鼠模型中對其進行了測試。結果發現，靶向uPAR的CAR T細胞治療消除了肝癌和肺癌小鼠模型中的衰老細胞。同樣，當與先前證明可誘導這種癌症類型衰老的藥物（Navitoclax）一起使用時，CAR T細胞可改善肺癌小鼠模型的存活率。

該團隊的下一步將是確定uPAR定向的CAR T細胞是否可以有效抵抗其他與衰老相關的疾病，包括動脈粥樣硬化，糖尿病和骨關節炎。最終，他們希望開發出可用於人類的細胞。

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參考資料：

[1]?T cells engineered to target senescence.

[2]?CAR T cells beyond cancer: Targeting senescence-related diseases.

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