「神葯」再添新功效！奧希替尼治療軟腦膜轉移瘤有效

惡性腫瘤軟腦膜轉移（LM）是指腫瘤細胞侵入到軟腦膜和蛛網膜下腔，引發一系列神經功能障礙的惡性轉移。

LM在EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的發生率約為9%，確診後如未進行治療，中位總生存時間（OS）只有3個月左右。進行全腦放療及鞘內化療的療效有限，且毒副反應讓患者難以忍受。

隨著靶向治療的發展，對於EGFR突變陽性的患者應用EGFR靶向葯，可顯著提高患者的生存期。

眾所周知，奧希替尼是一種口服、不可逆結合的第三代EGFR-TKI，能高效抑制EGFR敏感突變和T790M耐葯突變。

與第一代和第二代EGFR TKIs相比，具有更好的血腦屏障穿透能力。AURA等一系列的臨床研究也已經證實了其治療EGFR T790M突變陽性NSCLC腦轉移患者的療效，且已經應用於臨床。

但是，用不用奧希替尼對腦膜轉移患者療效有多大的差異？T790M突變狀態是否對奧希替尼的療效有影響呢？

近日發表於《Journal of Thoracic Oncology》的一篇關於奧希替尼治療NSCLC軟腦膜轉移的回顧性研究，解決了這些問題。

入組人員特徵：

研究共入組351名EGFR突變陽性的NSCLC軟腦膜轉移患者（表1），除兩人外，其餘均為腺癌組織學檢查。其中197名患者重新進行了EGFR突變檢測，88例（45%）患者中檢測到存在EGFR-T790M繼發性EGFR耐葯機制。

有46例患者在初次診斷或NSCLC複發時出現LM（表2）。305例患者在隨訪期間出現LM。在診斷為LM之前，280名患者接受了至少一種EGFR-TKI治療，其中66名患者接受了一種以上的治療（表1）。

軟腦膜轉移後的治療情況（表1）：

1、確診LM後給予奧希替尼治療的患者有110例（31%），治療的中位持續時間為8.2個月，超過70%的患者接受奧希替尼作為二線或三線治療。其中67例（61%）每日給予80mg，43例（39%）每日給予160 mg的劑量。

這些患者除奧希替尼外，有49例（45%）接受鞘內（IT）化療，37例（34%）接受WBRT，33例（30%）接受腦室-腹腔分流術（VPS）置入術以控制顱內壓升高。 此外，31例（28%）患者接受了細胞毒性化療，32例（29%）接受了其他EGFR-TKIs治療，6例（5%）患者在奧希替尼治療前後接受了免疫治療。

2、確診LM後未接受奧希替尼治療的患者有241例。其中50例（21%）接受了細胞毒性化療，128例（53%）接受了其他EGFR-TKIs，1例（

研究結果：

1、對於總人群，診斷為LM的中位OS為8.1個月（圖1A），T790M突變狀態對OS無顯著差異（10.1個月vs.9.0個月），但未知T790M突變狀態的患者顯示OS較低（6.5個月）（圖1B）。

2、診斷LM後接受奧希替尼治療的患者（N=110）的中位OS為17.0個月，未接受奧希替尼治療的患者（N=241）的中位OS為5.5個月，展示了奧希替尼治療的NSCLC軟腦膜轉移的顯著療效。（圖2A）。

（A）總體是否接受奧希替尼治療的生存率比較

（B）T790M突變情況和T790M突變狀態（陽性、陰性、未知）的生存率比較

（C）比較接受奧希替尼治療的患者和未接受過奧希替尼治療但使用第一代/第二代EGFR TKIs的患者的生存率

（D）是否接受過EGFR TKIs的患者T790M突變情況和T790M突變狀態（陽性、陰性、未知）的生存率比較

3、根據奧希替尼治療（已治療，未治療）和T790M突變狀態（陽性、陰性、未知）將患者分為六組。（圖2B）

a.對於接受奧希替尼的患者，T790M、無T790M和未知T790M突變狀態患者的中位OS分別為16.7、18.8和14.3個月。

b.對於未接受奧希替尼的患者，T790M、無T790M和未知T790M突變狀態的患者，中位OS分別為3.3、6.7和5.5個月

這一結果證明，無論T790M突變狀態如何，奧希替尼治療軟腦膜轉移的EGFR突變陽性的NSCLC患者都有顯著的療效。

4、未經奧希替尼的241例患者中有108例接受了第一代或第二代EGFR TKIs治療，他們的中位OS為8.7個月，而接受奧西莫替尼治療的患者中位OS為17.0個月（圖2C）。

通過比較，充分說明奧希替尼作為第三代EGFR-TKI藥物療效的顯著優越性。

5、就T790M突變而言，T790M、無T790M和未知T790M突變狀態患者接受第一代/第二代EGFR TKIs治療的患者的中位OS分別為5.1、10.6和8.5個月（圖2D）。

進一步證實接受奧西莫替尼治療的患者與未接受奧希替尼的患者相比的優越生存獲益。

根據以往的研究，EGFR-TKIs在顱內轉移瘤患者中失敗的機制與藥物對中樞神經系統的穿透性差有關。據研究，第一代/第二代EGFR-TKIs的腦脊液穿透率最多為5%。相比之下，APOLLO研究的結果顯示，奧希替尼的腦脊液穿透率為31.7%。此項研究同樣證實了奧希替尼有優越的通過血腦屏障的能力。

標準劑量（80 mg）奧希替尼治療OS為18.2個月，高劑量（160m）奧希替尼的OS為16.7個月，說明高劑量的奧希替尼並沒有改善患者的OS。因此，尚無法證實，提高劑量能否提高血腦屏障的滲透性或改善LM患者的生存率，需要進一步的前瞻性研究。

結論

通過這一大型回顧性研究，驗證了奧希替尼對EGFR突變陽性的軟腦膜轉移NSCLC患者的顯著療效。同時，說明無論T790M突變狀態如何，患者的OS均得到改善。由於目前軟腦膜轉移仍缺乏標準化的治療方案，奧希替尼成為很有前途的治療選擇。

參考文獻：

Lee J, La Choi Y, Han J, Park S, Jung HA, Sun J-M, Lee S-H, Ahn JS, Park K, Ahn M-J, Osimertinib improves overall survival in EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with leptomeningeal metastases regardless of T790M mutational status, Journal of Thoracic Oncology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.06.018.