從特朗普弟弟之死,看華法林的臨床應用
美國總統特朗普的弟弟羅伯特·特朗普(Robert Trump)於8月15日因病去世,卒年71歲。儘管白宮沒有透露他的死因,但《紐約時報》報道稱,他平時服用抗凝葯,在最近一次摔倒後因而出現腦出血。據此,小編推斷他很有可能因患心血管疾病服用抗凝葯預防血栓形成,不料外傷後加重腦出血,終致不治身亡。華法林(Warfarin)一直是臨床抗凝治療的基礎性藥物,在新型口服抗凝葯捷報頻傳的今天,雖其具有種種的缺陷,但因效果明確、價格低廉以及使用經驗,在短時間內華法林的地位還不能完全被取代。然而長期使用華法林的患者每年有1%~3%出血風險需要住院治療,甚至死亡,因此華法林的治療管理至關重要。
華法林作用原理是通過抑制維生素K依賴的凝血因子(II,VII,IX,X)的活化發揮抗凝作用,故華法林可以被維生素K拮抗。維生素K參與了內源途徑、外源途徑和共同途徑。由於華法林僅僅抑制凝血因子活化,對已活化的凝血因子無拮抗作用,所以只有當華法林使用一段時間,相關的凝血因子消耗殆盡之後,華法林的作用才能體現出來。此外華法林還可以通過維生素K途徑抑制蛋白C和蛋白S的激活,蛋白C和蛋白S具有抗凝作用,故華法林也有促凝作用。
從華法林的歷史可以看出,華法林有引起出血的致命危險;但另一方面,如果華法林劑量不足,形成血栓一樣可以危及生命。這就使得華法林治療如同走鋼絲一般,要小心翼翼保持平衡,才能平安到達治療目標。人們後來還發現,華法林的藥物療效會受到諸多藥物和食物的影響,年齡、人種甚至人與人之間的基因差異也會導致藥效不同。所以,對於適於華法林治療的患者來說,應當在醫生的指導下使用。華法林的使用,無論是治療目標、劑量,還是監測頻率,都應根據患者的臨床情況進行綜合判斷,制定個體化的治療策略。
華法林分為S-華法林異構體和R-華法林異構體。S-華法林異構體的抗凝血效率是R-華法林異構體的5倍。所以S-華法林異構體的代謝就給華法林的使用帶來了很多指示。通過基因學的研究,醫學家發現S-華法林異構體主要由CYP2C9代謝,其代謝產物只有微弱的抗凝作用,當CYP2C9變異時,S-華法林異構體代謝就會變慢。
由於華法林治療窗窄(量多一點可能就出血,量少一點可能就形成血栓),而且個體差異性大(同樣一個劑量,有人基本沒效,有人全身到處出血),所以使用華法林時需要監測其血葯濃度,從而有一個穩定指標來反映體內的抗凝效果並指導治療調整,這個指標就是INR。為什麼採用INR?這要從PT(凝血酶原時間)說起。檢測PT是在被檢測血漿中加入鈣離子和組織因子,反應外源性凝血途徑活性的實驗。而為了使不同實驗室和不同試劑測定的PT具有可比性,便引入了國際標準化比值——INR=(受測血漿PT/正常人PT)^ISI。其中ISI是測定試劑的國際敏感指數。簡單的說,INR就是標準化的PT。
對於絕大多數情況,最佳抗凝強度INR2.0-3.0,個別特殊情況下目標值不同(如二尖瓣置換術後、出血高危人群、合併多種抗栓藥物等)。
由於II因子在凝血中起到重要作用,其半衰期較長,而起到抗凝作用的蛋白C和蛋白S半衰期較短,所以在華法林使用的早期,II因子活性無明顯改變,而蛋白C和蛋白S活性減弱,反而表現為高凝狀態,用藥2-7天後才出現抗凝作用。所以需要緊急抗凝的時候(如血栓事件急性期治療),在華法林使用之前或同時使用肝素或低分子肝素重疊,至INR達標2天後停用。
華法林的說明書建議使用華法林治療前進行CYP2C9和VKORC1基因監測。而在一般情況下,中國人群起始劑量為每日2.5-3mg(國內華法林劑量主要為2.5mg和3mg),老年人、肝功能損害、充血性心衰、出血高風險的患者酌情減量。
一般華法林口服2-3天後開始每日或隔日監測INR,直到INR達標並維持至少2天,此後根據INR結果的穩定性,數天至1周監測1次,INR持續穩定後可4周監測1次。對於老年人、肝腎功能不全、合併多種用藥、出血等高危人群則應加強監測。
華法林的藥效受到多種食品和藥品的影響,在接受華法林藥物治療的同時,也要注意一些食品和藥品對華法林的相互作用。
有一些食物和藥物會減弱華法林的作用。比如綠色蔬菜(菠菜、花菜、甘藍、胡蘿蔔)、蛋黃、豬肝和茶葉中富含維生素K,經常食用這些食物會攝入大量維生素K,均可使華法林抗凝作用下降;鱷梨、豆奶、海藻等通過改變華法林代謝,並影響其吸收,減弱華法林抗凝作用;人蔘和西洋參等含有人蔘皂苷,也可誘導肝臟相關藥物代謝酶,增加華法林代謝,從而減弱華法林的抗凝作用。藥物方面,複合維生素、輔酶Q10中富含大量維生素K,顯然也會影響華法林的效果;某些肝酶誘導劑如苯巴比妥、苯妥英鈉會加速華法林經肝代謝速率,從而加速華法林的消除,抑制其抗凝效果;而像雌激素則具有促凝的效果,從而抵消華法林的作用。
有一些食物和藥物會增強華法林的作用。比如大蒜、柚子、芒果、魚油等。藥物方面,很多廣譜抗生素會殺死腸道菌群,而腸道微生物參與了維生素K的吸收,故會影響維生素K的吸收,結果增強華法林的抗凝作用;阿司匹林能與華法林競爭血漿蛋白結合位點;胺碘酮能抑制肝臟CYP酶系活性,影響華法林的代謝;NSAIDs、奎尼丁、水合氯醛等藥物容易和白蛋白結合,置換出華法林,使其濃度增高,從而增加華法林的藥效。
中草藥成分比較複雜,華法林又特別容易受到其他藥物的影響,所以一般不建議同時服用,尤其是INR波動比較大時。
INR偏高以及出血是影響華法林使用率的重要原因。INR偶爾波動0.5以內不需要調葯,繼續監測即可。
《中國腦血管病臨床管理指南——腦出血臨床管理》推薦:對維生素K拮抗劑(華法林)相關腦出血,靜脈應用維生素K(Ⅰ類推薦,A級證據);由於PCC相對於FFP併發症較少,能夠較快糾正INR,可優先考慮使用PCC(Ⅱa類推薦,B級證據)。《中國腦出血診治指南(2019)》推薦:華法林相關性腦出血患者可考慮將PCC作為FFP的一種替代選擇(Ⅱ級推薦,A級證據),同時靜脈應用維生素K(Ⅰ級推薦,C級證據)。
INR明顯變化或出血的處理見下表。
作者 // 蔣捷(北京大學第一醫院心血管內科)
華法林(Warfarin)是目前臨床上使用最廣泛的口服抗凝藥物,但該藥物個體間劑量差異大,使用時有一定風險,因此在用藥前或每次重新開始長期服用華法林之前請參考下面信息。
(1)定期抽血檢測凝血功能
華法林的服用劑量將根據凝血功能的檢查結果進行調整。檢測內容是PT和INR,這些指標反映血液凝固的速度。在治療過程中,INR值將高於正常值,通常應在2.0-3.0,但根據患者的不同情況,醫生確定的目標範圍可能有所變化,請與醫師確認近期治療的目標值。通過定期檢測,使INR值儘可能維持在合適範圍內,才能達到預防血栓的作用。請根據醫師的要求在指定的時間到醫院抽血檢查,不要擅自決定取消檢查。
(2)經常關注出血表現,有以下癥狀時請立即與醫師聯繫
①局部疼痛,腫脹或不適
②頭痛,頭暈或感覺虛弱
③皮膚淤青(未知原因引起的碰傷或傷處變大)
④流鼻血,牙齦出血
⑤傷口出血不止或很長時間後才止血
⑥經血或陰道出血比平時更嚴重
⑦小便黃赤或粉紅、紅或黑便
⑧咳血、吐血或吐咖啡渣樣物質
(3)其他許多藥物,包括處方和非處方葯、維生素和草藥,以及食物均可能與華法林發生相互作用,服用時將會增強或減弱華法林的作用,導致副作用增加或療效降低。
①這些藥物主要有:抗血小板葯(阿司匹林等),他汀類藥物(氟伐他汀,辛伐他汀等),抗生素類藥物(磺胺類、青黴素類、頭孢類、喹諾酮類、大環內酯類、四環素類等),抗真菌葯(康唑類),利尿劑(螺內酯等),維生素類(如維生素K),胺碘酮,地高辛,苯溴馬隆等。
②部分草藥可增加華法林的效果:例如銀杏(銀杏葉),大蒜(作用機制不清楚),當歸(含香豆素),木瓜(作用機制不清楚),丹參(降低華法林清除)。有的草藥可降低華法林的作用,例如人蔘、貫葉連翹。
您應該:告知醫師您正服用的所有藥物、維生素和草藥。在服用華法林的過程中,如果因其他疾病需要服用新的藥物,或者需要停用原來長期服用的藥物,請諮詢醫師或藥師。將您正在服用的藥物列成表格,出示給醫師。
③可能降低華法林作用的食物主要有:富含維生素K的綠色蔬菜及葉子,例如:莧菜、捲心菜、芽菜、苣蕒菜、生菜、綠芥菜、芥蘭葉、萵苣葉、薄荷葉、菠菜葉、西芹、水芹、佛手瓜、黃瓜皮(去皮黃瓜沒有問題)、綠大頭菜、元荽籽、香蔥、蔥、黃豆(納豆)、開心果、獼猴桃、鱷梨、紫薰衣草、茶葉(茶水沒問題)。某些蔬菜油也含大量維生素K,如菜籽油、橄欖油、黃豆油。
您應該:保持正常、平衡的飲食,盡量使食物種類多樣化,不要在一段時間集中大量使用某種食物。不必刻意減少食用綠色蔬菜,而應該盡量保持每天吃大概相同量的蔬菜。
(4)不管到哪裡看病,都不要忘記告訴醫師您正在服用華法林,攜帶能說明您正在服用華法林的資料(比如處方)。
(5)應該如何服用華法林?
①嚴格按照醫師的處方劑量服用華法林。醫師會根據您每次檢測的INR值調整華法林的劑量。因此必須定期查血,並將結果告訴醫師以便監測您的情況。
②每天同一時間服用華法林。最好在下午服用,以便需要時可以在檢查當天調整劑量。可進餐時一起服用或空腹服用。
③忘記服用4小時內請當時補上,超過4小時請勿補服;第二天繼續正常服藥,不能因為忘記服藥而在第二天加倍用藥。請將漏服的劑量記在日曆上,在下次前往醫院複診時告訴醫師或藥師。
④如果服用過量華法林,請立即與醫師聯繫。
⑤如果因為腹瀉、感染或發燒感到不適,請儘快到醫院就診。
⑥如果您計划動手術或進行任何內科、牙科的有創操作,請務必告知醫師。您可能要短期內停用華法林或需要調整劑量。
⑦如果摔到或傷到自己,尤其是撞倒頭部,請立即到醫院就診,醫師可能需要對您進行必要的檢查。
(6)當服用華法林時應該避免什麼?
①在向醫師諮詢之前,不要開始、停止或改變任何合併用藥。
②不要在的短期內大量食用某種食物,尤其是大量綠色多葉蔬菜。
③在沒有醫師檢查之前,不要通過節食改變體重。
④避免抽煙、飲酒。
⑤不要進行任何可能導致嚴重受傷的活動或體育運動。
(7)服用華法林期間應注意哪些生活細節?
請使用軟毛牙刷刷牙。由於華法林會增加出血風險,因此應當避免進行可能使您受傷的活動。告訴醫師、藥師或護士您目前的活動,諮詢他們在服用華法林期間是否可以繼續這些活動。一些身體活動通常是安全的,包括散步、慢跑、游泳和園藝勞動。應該讓醫師知道您運動量的變化,因為這也可能影響到INR值。
(8)服用華法林期間想旅遊怎麼辦?
可以旅遊,但必須做好以下幾點:帶上充足的藥物;每天同一時間服藥;保持穩定的飲食;旅遊前及結束後,及時測量PT和INR;避免長時間坐車、坐飛機。
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