從特朗普弟弟之死，看華法林的臨床應用

美國總統特朗普的弟弟羅伯特·特朗普（Robert Trump）於8月15日因病去世，卒年71歲。儘管白宮沒有透露他的死因，但《紐約時報》報道稱，他平時服用抗凝葯，在最近一次摔倒後因而出現腦出血。據此，小編推斷他很有可能因患心血管疾病服用抗凝葯預防血栓形成，不料外傷後加重腦出血，終致不治身亡。華法林（Warfarin）一直是臨床抗凝治療的基礎性藥物，在新型口服抗凝葯捷報頻傳的今天，雖其具有種種的缺陷，但因效果明確、價格低廉以及使用經驗，在短時間內華法林的地位還不能完全被取代。然而長期使用華法林的患者每年有1%~3%出血風險需要住院治療，甚至死亡，因此華法林的治療管理至關重要。

華法林作用原理是通過抑制維生素K依賴的凝血因子（II，VII，IX，X）的活化發揮抗凝作用，故華法林可以被維生素K拮抗。維生素K參與了內源途徑、外源途徑和共同途徑。由於華法林僅僅抑制凝血因子活化，對已活化的凝血因子無拮抗作用，所以只有當華法林使用一段時間，相關的凝血因子消耗殆盡之後，華法林的作用才能體現出來。此外華法林還可以通過維生素K途徑抑制蛋白C和蛋白S的激活，蛋白C和蛋白S具有抗凝作用，故華法林也有促凝作用。

從華法林的歷史可以看出，華法林有引起出血的致命危險；但另一方面，如果華法林劑量不足，形成血栓一樣可以危及生命。這就使得華法林治療如同走鋼絲一般，要小心翼翼保持平衡，才能平安到達治療目標。人們後來還發現，華法林的藥物療效會受到諸多藥物和食物的影響，年齡、人種甚至人與人之間的基因差異也會導致藥效不同。所以，對於適於華法林治療的患者來說，應當在醫生的指導下使用。華法林的使用，無論是治療目標、劑量，還是監測頻率，都應根據患者的臨床情況進行綜合判斷，制定個體化的治療策略。

華法林分為S-華法林異構體和R-華法林異構體。S-華法林異構體的抗凝血效率是R-華法林異構體的5倍。所以S-華法林異構體的代謝就給華法林的使用帶來了很多指示。通過基因學的研究，醫學家發現S-華法林異構體主要由CYP2C9代謝，其代謝產物只有微弱的抗凝作用，當CYP2C9變異時，S-華法林異構體代謝就會變慢。

由於華法林治療窗窄（量多一點可能就出血，量少一點可能就形成血栓），而且個體差異性大（同樣一個劑量，有人基本沒效，有人全身到處出血），所以使用華法林時需要監測其血葯濃度，從而有一個穩定指標來反映體內的抗凝效果並指導治療調整，這個指標就是INR。為什麼採用INR？這要從PT（凝血酶原時間）說起。檢測PT是在被檢測血漿中加入鈣離子和組織因子，反應外源性凝血途徑活性的實驗。而為了使不同實驗室和不同試劑測定的PT具有可比性，便引入了國際標準化比值——INR=（受測血漿PT/正常人PT）^ISI。其中ISI是測定試劑的國際敏感指數。簡單的說，INR就是標準化的PT。

對於絕大多數情況，最佳抗凝強度INR2.0-3.0，個別特殊情況下目標值不同（如二尖瓣置換術後、出血高危人群、合併多種抗栓藥物等）。

由於II因子在凝血中起到重要作用，其半衰期較長，而起到抗凝作用的蛋白C和蛋白S半衰期較短，所以在華法林使用的早期，II因子活性無明顯改變，而蛋白C和蛋白S活性減弱，反而表現為高凝狀態，用藥2-7天後才出現抗凝作用。所以需要緊急抗凝的時候（如血栓事件急性期治療），在華法林使用之前或同時使用肝素或低分子肝素重疊，至INR達標2天後停用。

華法林的說明書建議使用華法林治療前進行CYP2C9和VKORC1基因監測。而在一般情況下，中國人群起始劑量為每日2.5-3mg（國內華法林劑量主要為2.5mg和3mg），老年人、肝功能損害、充血性心衰、出血高風險的患者酌情減量。

一般華法林口服2-3天後開始每日或隔日監測INR，直到INR達標並維持至少2天，此後根據INR結果的穩定性，數天至1周監測1次，INR持續穩定後可4周監測1次。對於老年人、肝腎功能不全、合併多種用藥、出血等高危人群則應加強監測。

華法林的藥效受到多種食品和藥品的影響，在接受華法林藥物治療的同時，也要注意一些食品和藥品對華法林的相互作用。

有一些食物和藥物會減弱華法林的作用。比如綠色蔬菜（菠菜、花菜、甘藍、胡蘿蔔）、蛋黃、豬肝和茶葉中富含維生素K，經常食用這些食物會攝入大量維生素K，均可使華法林抗凝作用下降；鱷梨、豆奶、海藻等通過改變華法林代謝，並影響其吸收，減弱華法林抗凝作用；人蔘和西洋參等含有人蔘皂苷，也可誘導肝臟相關藥物代謝酶，增加華法林代謝，從而減弱華法林的抗凝作用。藥物方面，複合維生素、輔酶Q10中富含大量維生素K，顯然也會影響華法林的效果；某些肝酶誘導劑如苯巴比妥、苯妥英鈉會加速華法林經肝代謝速率，從而加速華法林的消除，抑制其抗凝效果；而像雌激素則具有促凝的效果，從而抵消華法林的作用。

有一些食物和藥物會增強華法林的作用。比如大蒜、柚子、芒果、魚油等。藥物方面，很多廣譜抗生素會殺死腸道菌群，而腸道微生物參與了維生素K的吸收，故會影響維生素K的吸收，結果增強華法林的抗凝作用；阿司匹林能與華法林競爭血漿蛋白結合位點；胺碘酮能抑制肝臟CYP酶系活性，影響華法林的代謝；NSAIDs、奎尼丁、水合氯醛等藥物容易和白蛋白結合，置換出華法林，使其濃度增高，從而增加華法林的藥效。

中草藥成分比較複雜，華法林又特別容易受到其他藥物的影響，所以一般不建議同時服用，尤其是INR波動比較大時。

INR偏高以及出血是影響華法林使用率的重要原因。INR偶爾波動0.5以內不需要調葯，繼續監測即可。

《中國腦血管病臨床管理指南——腦出血臨床管理》推薦：對維生素K拮抗劑（華法林）相關腦出血，靜脈應用維生素K（Ⅰ類推薦，A級證據）；由於PCC相對於FFP併發症較少，能夠較快糾正INR，可優先考慮使用PCC（Ⅱa類推薦，B級證據）。《中國腦出血診治指南（2019）》推薦：華法林相關性腦出血患者可考慮將PCC作為FFP的一種替代選擇（Ⅱ級推薦，A級證據），同時靜脈應用維生素K（Ⅰ級推薦，C級證據）。

INR明顯變化或出血的處理見下表。

作者 // 蔣捷（北京大學第一醫院心血管內科）

華法林（Warfarin）是目前臨床上使用最廣泛的口服抗凝藥物，但該藥物個體間劑量差異大，使用時有一定風險，因此在用藥前或每次重新開始長期服用華法林之前請參考下面信息。

（1）定期抽血檢測凝血功能

華法林的服用劑量將根據凝血功能的檢查結果進行調整。檢測內容是PT和INR，這些指標反映血液凝固的速度。在治療過程中，INR值將高於正常值，通常應在2.0-3.0，但根據患者的不同情況，醫生確定的目標範圍可能有所變化，請與醫師確認近期治療的目標值。通過定期檢測，使INR值儘可能維持在合適範圍內，才能達到預防血栓的作用。請根據醫師的要求在指定的時間到醫院抽血檢查，不要擅自決定取消檢查。

（2）經常關注出血表現，有以下癥狀時請立即與醫師聯繫

①局部疼痛，腫脹或不適

②頭痛，頭暈或感覺虛弱

③皮膚淤青（未知原因引起的碰傷或傷處變大）

④流鼻血，牙齦出血

⑤傷口出血不止或很長時間後才止血

⑥經血或陰道出血比平時更嚴重

⑦小便黃赤或粉紅、紅或黑便

⑧咳血、吐血或吐咖啡渣樣物質

（3）其他許多藥物，包括處方和非處方葯、維生素和草藥，以及食物均可能與華法林發生相互作用，服用時將會增強或減弱華法林的作用，導致副作用增加或療效降低。

①這些藥物主要有：抗血小板葯（阿司匹林等），他汀類藥物（氟伐他汀，辛伐他汀等），抗生素類藥物（磺胺類、青黴素類、頭孢類、喹諾酮類、大環內酯類、四環素類等），抗真菌葯（康唑類），利尿劑（螺內酯等），維生素類（如維生素K），胺碘酮，地高辛，苯溴馬隆等。

②部分草藥可增加華法林的效果：例如銀杏（銀杏葉），大蒜（作用機制不清楚），當歸（含香豆素），木瓜（作用機制不清楚），丹參（降低華法林清除）。有的草藥可降低華法林的作用，例如人蔘、貫葉連翹。

您應該：告知醫師您正服用的所有藥物、維生素和草藥。在服用華法林的過程中，如果因其他疾病需要服用新的藥物，或者需要停用原來長期服用的藥物，請諮詢醫師或藥師。將您正在服用的藥物列成表格，出示給醫師。

③可能降低華法林作用的食物主要有：富含維生素K的綠色蔬菜及葉子，例如：莧菜、捲心菜、芽菜、苣蕒菜、生菜、綠芥菜、芥蘭葉、萵苣葉、薄荷葉、菠菜葉、西芹、水芹、佛手瓜、黃瓜皮（去皮黃瓜沒有問題）、綠大頭菜、元荽籽、香蔥、蔥、黃豆（納豆）、開心果、獼猴桃、鱷梨、紫薰衣草、茶葉（茶水沒問題）。某些蔬菜油也含大量維生素K，如菜籽油、橄欖油、黃豆油。

您應該：保持正常、平衡的飲食，盡量使食物種類多樣化，不要在一段時間集中大量使用某種食物。不必刻意減少食用綠色蔬菜，而應該盡量保持每天吃大概相同量的蔬菜。

（4）不管到哪裡看病，都不要忘記告訴醫師您正在服用華法林，攜帶能說明您正在服用華法林的資料（比如處方）。

（5）應該如何服用華法林？

①嚴格按照醫師的處方劑量服用華法林。醫師會根據您每次檢測的INR值調整華法林的劑量。因此必須定期查血，並將結果告訴醫師以便監測您的情況。

②每天同一時間服用華法林。最好在下午服用，以便需要時可以在檢查當天調整劑量。可進餐時一起服用或空腹服用。

③忘記服用4小時內請當時補上，超過4小時請勿補服；第二天繼續正常服藥，不能因為忘記服藥而在第二天加倍用藥。請將漏服的劑量記在日曆上，在下次前往醫院複診時告訴醫師或藥師。

④如果服用過量華法林，請立即與醫師聯繫。

⑤如果因為腹瀉、感染或發燒感到不適，請儘快到醫院就診。

⑥如果您計划動手術或進行任何內科、牙科的有創操作，請務必告知醫師。您可能要短期內停用華法林或需要調整劑量。

⑦如果摔到或傷到自己，尤其是撞倒頭部，請立即到醫院就診，醫師可能需要對您進行必要的檢查。

（6）當服用華法林時應該避免什麼？

①在向醫師諮詢之前，不要開始、停止或改變任何合併用藥。