癌症又一致命弱點！科學家通過關閉與細胞核的「門」選擇性殺死癌細胞

桑福德·伯納姆·普雷比醫學發現研究所的科學家們已經證明，阻止核孔複合體(控制物質進出細胞核的大通道)的構建可以縮小小鼠體內的惡性腫瘤，同時不損害健康細胞。這項研究發表在美國癌症研究協會的期刊《癌症發現》上，揭示了癌症的一個新的致命弱點，這可能會導致對黑色素瘤、白血病和結直腸癌等致命腫瘤的更好治療。

「核孔複合體是所有物質進入細胞核的『門』。因為癌細胞在快速生長和分裂，它們需要併產生比正常細胞更多的核孔複合體。我們的研究首次證明，通過阻斷這些核『門』的形成，我們可以選擇性地殺死癌細胞。」

一種有前途的治療癌症的新方法

因為癌細胞高度依賴核轉運過程(分子通過核孔的運動)，針對核轉運機制是一種很有前途的癌症治療策略。控制核孔複合體的形成，D"Angelo希望能夠提供一種治療多種癌症的安全方法。核孔複合體只會影響分裂的細胞，因此可能只會殺死癌細胞。然而，到目前為止，這一假設還沒有得到驗證。

在這項研究中，D"Angelo和他的團隊通過將不能形成核孔複合體的人類腫瘤細胞移植到小鼠體內來驗證這一假設。測試了三種不同的腫瘤細胞類型——黑素瘤、白血病和結直腸癌——它們被認為特別依賴核孔複合體。科學家們發現，所有這些小鼠的腫瘤都更小，生長速度也更慢。

「我們的研究顯示，無法構建核孔通道對快速生長的癌細胞來說是毀滅性的,但似乎並沒有影響到健康——它只是停止增長,然後恢復。」 D"Angelo實驗室研究生及這項研究的第一作者Stephen Sakuma說，「我們的發現為這一概念提供了重要的證據，即這種方法可能導致一種新型的癌症治療，這可能對難以治療的侵襲性或轉移性癌症特別有益。」

從發現到藥物

現在科學家們已經證明了他們的方法是有效的，正在努力尋找一種可以阻止核孔複合體形成的藥物。這項工作正在康拉德·普瑞比化學基因組學中心進行，該中心位於桑福德·伯納姆·普瑞比斯，是非營利組織中最先進的藥物研發中心之一。

「除了有一天可以幫助那些難以治療的癌症患者，我們設想這種候選藥物可能被用於防止耐藥性，當腫瘤利用特性來抵抗治療時，就會發生耐藥性。」D』angelo說，「腫瘤很難適應『門』被移走的環境，所以這種藥物可能有助於某些治療，比如靶向治療，在更長的時間內保持有效。」

此外，索爾克研究所的研究人員於2018年9月18日在《基因與發展》雜誌上發表報告稱，設計出一種控制單個核孔數量的方法，這一突破或許有一天會阻止癌細胞失控的擴散。如果說細胞核是DNA的銀行，那麼核孔就是它周圍的安全門。然而，安全門並不一定越多越好：一些癌細胞含有大量的核孔。

「以前，我們沒有工具來人工增加核孔。」該論文的主要作者、索爾克副所長和首席科學官Martin Hetzer說，「我們的研究為提出關鍵性問題提供了一個實驗途徑:在健康細胞中增加核孔數量來模仿癌細胞會產生什麼後果?這會影響基因活性嗎?為什麼癌細胞會增加核孔的數量?」

研究小組首次發現，細胞內的每個傳輸通道都是獨一無二的，而且每個細胞核都有特定數量的核孔。接下來，研究小組用分子方法移除Tpr，觀察其對核孔數量的影響，結果令人驚訝。「通常情況下，當你『敲除』或去除組成核孔複合體的一些蛋白質時，核孔的總數就會減少。但令人驚訝的是，當我們去除核孔蛋白Tpr時，核孔數量急劇增加。」

這說明Tpr並不參與運輸本身，而是參與調控核孔的組裝。這一發現對於未來控制核孔數量以治療疾病的嘗試至關重要。例如，新陳代謝活躍程度較高的細胞，如受刺激的甲狀腺濾泡細胞或侵襲性腫瘤，每個核上有更多的核孔。

其他研究表明，阻止與癌症相關的「貨物」蛋白質通過核孔運輸可以在癌症治療中產生顯著效果。靶向核孔也可以消除惡性腫瘤對多種藥物的耐藥性，因為腫瘤細胞中更多的核孔允許它們將化療輸出到細胞核外。

編譯/前瞻經濟學人APP資訊組

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