先聲葯業的又一利器？骨髓保護產品未來商業無限
近日，先聲葯業和G1 Therapeutics聯合申報的CDK 4/6抑製劑Trilaciclib獲兩項臨床進展，值得關注。
4月16日，先聲葯業發布公告，注射用Trilaciclib新適應症獲CDE批准，計劃開展一項接受Folfoxiri/貝伐珠單抗治療的轉移性結直腸癌患者中比較Trilaciclib與安慰劑的III期隨機臨床試驗。
4月19日，先聲葯業在藥物臨床試驗登記與信息公示平台註冊了注射用Trilaciclib的III期雙盲臨床研究，評價Trilaciclib在廣泛期小細胞肺癌患者中的長期抗腫瘤療效。
關於Trilaciclib
Trilaciclib是G1公司發現並開發的一款「First-in-Class」小分子短效CDK 4/6抑製劑，於2021年2月13日在美國上市，用於降低廣泛期小細胞肺癌患者在接受某些類型化療時出現的骨髓抑制（myelosuppression）頻率。Trilaciclib是全球首個及唯一在化療期間預防性給葯以保護骨髓和免疫系統功能的產品。該產品曾獲FDA授予的優先審評資格和突破性療法認定。
化療藥物並不能區分健康細胞和癌細胞，所以會在一定程度上影響骨髓中產生的白細胞、紅細胞和血小板等細胞，導致骨髓抑制的副反應。
Trilaciclib是一種短效的CDK4/6抑製劑，它在接受化療之前使用，短期導致骨髓幹細胞的細胞周期停滯，讓它們不會受到化療藥物的傷害。
Trilaciclib有效性得到3項在廣泛期小細胞肺癌患者中進行的隨機、雙盲、含安慰劑對照研究的支持。綜合起來，這些研究隨機分配了245例患者在化療前接受靜脈輸注Trilaciclib或安慰劑。在所有3項研究中，與接受安慰劑的患者相比，接受Trilaciclib的患者發生重度中性粒細胞減少的幾率較低。
▲有效性數據，來源：G1公司官網
國外臨床研究布局
除了小細胞肺癌，注射用Trilaciclib還處於探索其他適應症的臨床研究，包括乳腺癌等。
▲Trilaciclib臨床研究布局，來源：G1官網
肺癌：2021年2月，用於治療小細胞肺癌相關的骨髓抑制的適應症獲FDA批准上市。另外，預計2021年上半年開啟非小細胞肺癌的臨床研究。
結直腸癌：目前，正在招募III期臨床試驗研究的患者，該研究目的是評估Trilaciclib治療結直腸癌引起骨髓保護和生存益處，以及聯合化療的安全性額耐受性。
乳腺癌：2019年6月，G1公司公布的臨床II期研究初步結果表明，與單純化療組相比，與化療聯用時Trilaciclib顯著延長了轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者的生存期。後來在2020年的美國聖安東尼奧乳腺癌論壇（SABCS）上公布了Trilaciclib與吉西他濱/卡鉑化療方案（GC方案）聯合用於複發或轉移性三陰性乳腺癌治療的II期臨床研究的最新數據，相比單純GC方案，聯合方案可以使用患者的總生存期由12.6個月提升至19.8個月。
▲來源：先聲葯業官網
G1公司於在2020年啟動了乳腺癌新輔助化療的研究。計劃在2021年啟動的Trilaciclib在mTNBC患者中的關鍵性研究，以總生存率為主要指標。
膀胱癌：計劃在2021年上半年啟動與PD-1聯用的膀胱癌研究，預計2022年下半年得到中期數據。
國內臨床布局
2020年8月，先聲葯業與G1Therapeutics公司簽訂獨家許可協議，引進Trilaciclib在大中華地區（中國大陸，香港，澳門和台灣）所有適應症的開發和商業化的權益。
G1將獲得1400萬美元的首付款，並將獲得至多1.56億美元的開發和商業化里程碑付款；同時，先聲葯業根據Trilaciclib在大中華地區的年度凈銷售額分段支付銷售提成。先聲葯業將擁有Trilaciclib在大中華地區所有適應症的獨家開發和商業化權利，並參與Trilaciclib的全球臨床試驗；G1保留Trilaciclib在大中華地區以外地區的開發和商業化權利。
2020年11月18日，注射用Trilaciclib臨床試驗申請獲CDE受理。
2021年1月，先聲葯業和G1公司聯合申報的Trilaciclib用於高骨髓毒性化療方案的實體瘤臨床試驗申請NMPA批准。
2021年4月16日，注射用Trilaciclib新適應症獲CDE批准，計劃開展針對轉移性結直腸癌患者的臨床研究。
2021年4月19日，啟動Trilaciclib在小細胞肺癌患者中的III期雙盲臨床研究。
中國每年新發腫瘤病例超過400萬，超過半數的腫瘤患者可能需要進行藥物治療，而化療仍然是藥物治療中最基礎的治療手段。骨髓抑製作為化療中最常見的副作用之一，不僅影響化療效果，還可能導致其他併發症。目前，對於化療過程中發生骨髓損傷的患者，多使用生長因子藥物加速血液細胞恢復或進行輸血。相比之下，Trilaciclib通過一種獨特的作用機制，幫助保護骨髓免受化療損害。
Trilaciclib作為全球首個及唯一在化療期間預防性給葯以保護骨髓和免疫系統功能的產品，有望作為基礎化療手段的補充，覆蓋到更為廣泛的患者人群。
CDK4/6抑製劑國內誰先勝出
細胞周期蛋白依賴性激酶（CyclinDependent Kinase，CDK）是參與細胞周期調節的關鍵激酶。細胞從G1到S期的檢查點，需要將視網膜母細胞瘤蛋白磷酸化，並通過CDK4/6對其進行修飾，該途徑中的異常會導致持續的細胞增殖，與癌變有關。而CDK4/6抑製劑可有效阻滯腫瘤細胞從G1期進展到S期，進而將細胞分裂控制在G1階段，進而將細胞分裂控制在G1階段，抑制癌細胞分裂增殖。
▲CDK4/6抑製劑的作用機制
CDK4/6抑製劑近幾年全球炙手可熱的抗癌小分子藥物靶點，特別是針對ER /HER2-乳腺癌CDK4/6抑製劑的問世，引領乳腺癌治療由內分泌治療時代邁入了靶向聯合內分泌治療新時代。目前已經上市四大CDK4/6抑製劑：Palbociclib (輝瑞)、Abemaciclib (禮來)、Ribocicib (諾華)和Trilaciclib（G1Therapeutics和先聲葯業聯合研發）
Palbociclib（哌柏西利）：由輝瑞開發，是全球首個上市的CDK4/6 抑製劑。2015年2月首次在美國獲批用於聯合來曲唑作為ER陽性/HER2陰性絕經後晚期乳腺癌的初始內分泌治療方案，後續又陸續拓展了3個新適應症。
作為first-in-class的CDK4/6抑製劑，哌柏西利憑藉市場先發優勢佔據較大的市場份額。自上市以來，銷售額持續增長，是輝瑞業績收入的主要產品之一，2019年全球銷售收入達49.61億美元，2020年銷售額又攀高峰53.92億美元。
▲哌柏西利全球銷售額，單位：億美元
輝瑞的哌柏西利膠囊原研葯2018年7月獲NMPA批准進口，用於與芳香化酶抑製劑聯用作為局部晚期或轉移性HR ，HER2-絕經後女性乳腺癌患者初始內分泌治療。
Abemaciclib（阿貝西利）：2017年9月獲FDA批准上市，用於與氟維司群聯用治療此前接受過內分泌療法但病情出現進展的HR /HER2-的晚期或轉移性乳腺癌成人患者。根據禮來年報，2020年Abemaciclib收入9.13億美元，同比增長57%。阿貝西利在中國批准上市，用於乳腺癌治療，還有非小細胞肺癌的臨床研究正在進行中。禮來在2020年財報中葉首次提及了2020年阿貝西利中國市場業績約11.17億美元，同比增長19%。
諾華Ribocicib（瑞波西利），由諾華原研，已在美國批准上市，用於絕經後激素受體（HR）陽性HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌，但在我國尚未獲批。根據諾華年度財報，瑞波西利2019年銷售額達4.8億美元，2020年達6.87億美元，增幅為45%。
CDK 4/6作為明星靶點，國內不少企業都在布局開發，除了禮來的阿貝西利、諾華的瑞波西利外，恆瑞的SHR6390進度最快，當前已經處於申報上市階段。另外，貝達葯業、瀚森葯業和正大天晴等均有布局。
CDK4/6抑製劑是一種高選擇性的靶向治療藥物，正在改變乳腺癌的治療格局。該賽國內很多企業涉足該賽道研究，也大都集中在乳腺癌治療領域。令人驚喜的是，CDK4/6抑製劑的骨髓保護作用。骨髓保護作用是專屬於Trilaciclib的獨特效果，而非CDK4/6抑製劑共有，這便Trilaciclib的商業價值所在。未來化療依舊是腫瘤治療的基石方案，市場需求巨大。伴隨後續適應症的擴展批准，我們對先聲葯業的Trilaciclib充滿期待。
【參考資料】
1、先聲葯業官網
2、G1Therapeutics公司官網
3、《CDK4/6抑製劑是乳腺癌領域的下一個黃金賽道嗎？》，新康界
【聲明】美柏醫健美柏是一家立足中國醫療健康領域的跨境諮詢機構，公司擁有龐大的全球數據引擎及專業的醫藥跨境支持團隊，已在美國、歐洲組織多場China Focus跨境合作峰會，為中國政府園區、企業、風險投資基金提供綜合跨境諮詢服務。1053篇原創內容
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