維生素C、維生素B1與氫化可的松對膿毒症患者無呼吸機和無血管活性藥物的住院天數的影響
膿毒症是一種由感染引起的發病率和死亡率很高的常見綜合征，2014年美國約175萬例膿毒症中約55%需要入住重症監護病房(ICU)接受治療，死亡率為20%至30%，是院內死亡的第三大原因，為此每年估計花費近600億美元。並且倖存的患者將面臨糟糕的身體狀況，情感低落甚至抑鬱以及認知障礙。儘管早期使用抗生素、液體復甦、血流動力學支持、控制原發病與改善患者預後有關，但其它膿毒症干預措施並未顯示出一致的獲益。最近，大劑量靜脈注射維生素C被提出用於膿毒症的治療。維生素C應用於膿毒症中的價值在生物學上是可信的，但臨床研究的結果並不一致。在維生素C的基礎上加用維生素B1和氫化可的松被認為在臨床早期和觀察性研究中是有益的。維生素C、維生素B1和皮質醇類藥物在膿毒症中的試驗(VICTAS)旨在驗證假設聯合維生素C、維生素B1和氫化可的松的治療方案可以改善膿毒症引起的呼吸和/或循環衰竭患者的臨床結局。
目的：確定與安慰劑相比，每6小時接受一次維生素C、硫胺素和氫化可的松的聯合治療是否會增加膿毒症患者無呼吸機和無升壓葯的天數。
參與者：在成人膿毒症所致呼吸和/或心血管功能障礙患者中進行的多中心、隨機、雙盲、樣本量適配、安慰劑對照試驗,參與者來自美國43家醫院的急救中心與重症監護室的2018年8月至2019年7月的就診患者。在501名參與者登記後，資金被扣留，導致試驗的行政終止，所有與研究相關的隨訪完成於2020年1月。
干預措施：參與者在隨機化的4小時內接受靜脈注射維生素C (1.5克)、硫胺素(100毫克)和氫化可的松(50毫克)每6小時一次(n = 252)或匹配安慰劑(n = 249)，持續96小時或直到從重症監護室轉出或死亡，以先發生者為準。臨床小組可以用開放標籤的皮質類固醇對參與者進行治療，如果總日劑量大於或等於200毫克氫化可的松，則暫停氫化可的松研究或相應的安慰劑。
主要結局和測量：主要結果是隨機分組後的前30天內連續停用呼吸機和升壓葯的天數。關鍵的次要結果是30天的死亡率。
結果：在501名隨機參與者中(中位年齡62歲；46%為女性；30%黑人；急性生理學和慢性健康評估27 ；序貫性器官衰竭評估評分9 )，全部完成試驗。實驗組與安慰劑組中分別有33%和32%患者使用開放標籤的皮質類固醇。實驗組無呼吸機與和血管活性藥物時間為25天，安慰劑組為26天。實驗組30天死亡率22%，安慰劑組為24%。
結論和相關性：在嚴重膿毒症患者中，與安慰劑相比，維生素C、維生素B1和氫化可的松的治療對於30天內無機械通氣和無血管活性藥物的天數無明顯增加。但是由於行政原因，該試驗提前終止，可能不足以檢測出臨床上的重要差異。
受試人群：18歲或18歲以上、疑似感染導致急性呼吸和/或循環功能障礙並計劃入住ICU的患者符合入組條件。感染的定義是血培養陽性和至少使用一種抗菌劑。急性呼吸功能障礙的定義為PaO2/FiO2（氧合指數）≤300或SPO2/FiO2≤315，需要插管和機械通氣，無創正壓通氣，或高流量氧療，流量40L/min，或者至少大於40的吸氧濃度。循環功能障礙被定義為儘管靜脈內輸注1L或更多的晶體液復甦，仍需要超過1小時的任何升壓藥物以維持平均動脈壓在65 mmHg以上。沒有基於種族或民族的排除。種族和民族被認為是可能的影響因素，通過固定的分類系統從病例里收集。所有的納入和排除標準詳見表格。
入選患者的基線和臨床特徵如表1：從急診科入院的患者中，67%和73%分別被隨機分為干預組和對照組。兩組間的疾病嚴重程度、合併症、感染源和感染病原菌相似。方案依從性很高，只有20名參與者錯過了1劑以上的維生素C（或匹配的安慰劑），6名參與者錯過了1劑以上維生素B1（或匹配的安慰劑），3名參與者錯過了超過1劑的氫化可的松（或匹配的安慰劑）。
主要和次要結果：干預組和對照組的VVFD無統計學差異(分別為25d[IQR，0~29d]和26d[IQR，0~28d])。干預組和對照組VVFD的中位數差異是?1天(95%CI為?4~2天；P=0.85)。在干預組和對照組中，大多數VVFD為0的患者死亡(分別為71%和70%)。干預組30天全因死亡率為22%，對照組為24%。VVFD的比例優勢模型沒有顯示干預組和對照組之間的統計學差異(P=0.16；模型R2=0.32；模型C統計量=0.73)。與入組時不需要機械通氣支持相比，入組時需要機械通氣與30天死亡率顯著相關。(OR 2.54；95%CI為1.33-5.38)。
遠期療效：在第180天時，干預組和對照組的死亡率分別為40.5%和37.8%(差異為2.7%；95%CI為-11.3%到5.8%)(圖2)。Cox比例風險模型得出干預組在180天時未調整的死亡風險比為1.08(95%CI為0.82-1.43)。
不同的治療效果和探索性結果：表2中預先設定的探索性終點顯示，兩組之間在SOFA評分變化至第4天、ICU住院時間、住院時間、未出現神志不清/昏迷天數或未使用腎臟替代治療天數的雙變數比較中，兩組間無統計學差異。用體重代替體重指數作為選擇的變數，探討體重差異處理的效果。VVFD模型產生了治療和體重之間的交互作用(P=0.02)。其中顯示了治療組體重和結果之間的非線性關係。在方案分析中，觀察到治療和體重之間的類似交互作用(P=0.001)。治療反應與包括治療時間在內的任何預先指定的變數沒有顯著相關性。總體而言，干預組64名參與者和對照組69名參與者在8小時內接受了治療，中位數VVFD分別為28(IQR，24-29)和27(0-29)，治療時間和組分配之間沒有顯著的差異(P=0.27)。
安全性和不良事件結果：研究中沒有報道嚴重的不良事件。干預組中有2個不良事件(失血性休克和腎功能惡化)被評估為可能與參與有關。
討論：在這項採用適應性設計並因管理原因提前終止的隨機臨床試驗中，與安慰劑相比，維生素C、維生素B和氫化可的松治療在30天內沒有顯著增加VVFD。這適用於所有針對主要、次要和探索性結果的調整後的和按方案進行的分析。然而，由於提前終止，這項研究可能無法檢測到VVFD在臨床上的重要差異。
每組入選的患者都匹配良好，方案依從性很高。重要的是，控制組中觀察到的死亡率在用於進行研究功率計算的範圍內。該研究結果與膿毒症中維生素C先前的臨床試驗是一致的。在膿毒性休克患者中，ACTS試驗發現，使用維生素C、維生素B1和氫化可的松治療並不能降低SOFA評分或死亡率，而VITAMTNS試驗發現，聯合用藥並不能增加無血管活性藥物天數和存活天數。值得注意的是，在VITAMTNS試驗中，對照組的所有患者都接受了皮質類固醇治療，而在這項試驗中，對照組的這一比例為33%。這項試驗與CITRIS-ALI研究比較不太直接。在CITRIS-ALI試驗中，膿毒症時的急性肺損傷患者接受了更高劑量的靜脈注射維生素C(每6小時50mg/kg)。儘管與VICTAS類似的CITRIS-ALI研究沒有顯示SOFA評分隨時間的變化，但CITRIS-ALI試驗確實顯示，接受維生素C治療的患者死亡率下降仍然是可信的。值得注意的是，CITRIS-ALI的死亡率是46項次要結局指標中的一項，在分析中未對多個比較進行調整，可能有研究人群的差異。氫化可的松和維生素B1等輔助治療的差異以及CITRIS-ALI使用較高劑量的維生素C導致了這種不同的結果。
局限性：這項試驗有幾個限制。首先，由於缺乏資金使得該實驗提前終止，因此，可能沒有足夠的證據來顯示VVFD在臨床上差異。其次，測試了固定劑量的維生素C；基於血漿維生素C濃度的較高劑量或劑量可能會產生不同的結果。第三，臨床醫生決定是否使用氫化可的松的主觀性較大。第四，入組患者僅限於膿毒症誘發的呼吸或循環衰竭的患者。第五，接受干預的中位時間為14.7小時，儘管該時間早於VITAMTNS試驗中的時間，但尚不清楚是否可以更早地進行給葯來改善結局。在這項研究中，治療反應與治療時間無關，並且時間與小組分配之間沒有相互作用。
評述：
VICTAS試驗是針對一個重要的臨床問題---維生素C、維生素B1和皮質類固醇（HAT）的使用是否能降低膿毒症患者的死亡率。這項研究501名參與者的數據結果，沒有發現HAT療法在膿毒症患者中比安慰劑更有效，但因資金問題試驗提前終止以及主治醫生主觀性大，試驗設計患者選擇局限等問題不能確定對結局有無影響。鑒於試驗中的三種藥物都是廉價的聯合應用是安全的，即使該療法對膿毒症患者影響不大，成本效益比也可能是有意義的，期待更多、更大樣本量的臨床研究結果。
翻譯：唐雯 校對：王靜靜
潤色：王志高 評述：石曉卉
文獻來源：Jonathan E.Sevransky,Richard E. Rothman,David N. Hager ; Effect of Vitamin C, Thiamine, and Hydrocortisone on Ventilator- and Vasopressor-Free Days in Patients With Sepsis.JAMA. 2021;325(8):742-751. doi:10.1001/jama.2020.24505.
（僅供醫學專業人士參考）
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