新冠有望被消滅？新研究發現冠狀病毒致命弱點

導語：科學家找到了包括新冠病毒在內的冠狀病毒的「致命弱點」。

某些病毒，如冠狀病毒和HIV，依賴「移碼」調節病毒蛋白的水平。例如，新冠病毒嚴重依賴其RNA摺疊引起的「移碼」來合成蛋白。因此，由於「移碼」對於病毒是必不可少的。近期在線發表在《科學》（Science）上的一項研究認為，這種移碼機制可能為對抗新冠感染提供一個良好靶標。

冠狀病毒穗狀（S）蛋白（紅色）與人類細胞上的血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體（藍色）結合的分子模型。S蛋白存在於病毒外殼上，它們與宿主細胞膜上的受體結合，幫助病毒進入細胞。一旦進入細胞，病毒就會利用細胞的機制來製造更多的自身副本。SARS（嚴重急性呼吸系統綜合征）病毒和新冠病毒SARS-CoV-2都是這種受體結合形式。clinical omics

所有冠狀病毒均使用程序化的移碼過程，這是生產病毒RNA依賴性RNA聚合酶以及生產病毒在其宿主中存活所需的蛋白質所必需的。然而，在正常的哺乳動物蛋白質翻譯過程中，移碼現象非常罕見，如果發生移碼，會因蛋白質生產功能失調而導致嚴重健康問題。

出於這個原因，來自瑞士蘇黎世理工大學、伯爾尼大學、洛桑大學和來自愛爾蘭的科克大學組成的一支研究團隊認為，未來有望促進通過干擾「移碼」過程而抑制病毒複製的藥物的開發。

DOI: 10.1126/science.abf3546

研究小組使用高質量的冷凍電子顯微鏡，以前所未有的細節捕捉了哺乳動物對新冠病毒RNA的翻譯過程。他們發現，該病毒使用一種假結，停留在核糖體mRNA通道的入口處，能夠在核糖體中產生張力，並促進移碼，以翻譯病毒RNA。他們還觀察到，新生的病毒蛋白似乎與核糖體結構有相當特別的互動。

SARS-CoV-2假結與核糖體相互作用，並在光滑部位的上游暫停翻譯

作者指出，當核糖體接近滑移位點時，假結作為一種障礙物可以減緩翻譯速度。「由於假結是mRNA中的穩定結構元件，它會抵抗解摺疊並因此在病毒RNA上產生反推，導致tRNA移位時-1移碼的機會增加。」

偽結介導的暫停發生在-1移碼事件之前

研究作者解釋說：「使用計算模型和報告基因分析，描述了已預測結合假結並抑制SARS-CoV-2移碼的化合物，但尚未測試過其抑制病毒複製的能力。」

為了證明SARS-CoV-2移碼可能是治療COVID-19藥物的理想靶標，科學家們在受感染的猴子細胞上測試了兩種良好候選藥物的化合物。這兩種化合物似乎都是無毒的，並將細胞中的SARS-CoV-2水平降低了3-4倍。其中一個化合物——美拉沙星，似乎是針對移碼變化的更好候選者，因為它顯示出與濃度有關的移碼作用的特定降低。另一種化合物MTDB似乎也可以通過不同途徑降低病毒水平。

這項研究還處於早期階段，目前這些化合物的效力尚不足以開發出儘可能多的藥物，但它為開發COVID-19的新療法提供了良好的起點。由於所有冠狀病毒都有移碼過程，因此這類藥物也可能具有治療其他冠狀病毒的潛力。

未來研究工作將側重於理解抑制病毒移碼的細胞防禦機制，因為這對於開發具有類似活性的小分子化合物可能是有用的。

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