「乘風破「案」」-華山感染疑難病例系列第?輯|唯一的真相
本期導讀
前前後後三個不同的診斷,到底哪一個才是疾病的「元兇」?
2015年9月,在家人的陪同下,64歲的江伯走進了當地醫院門診,因為近四天來他感到畏寒、發熱,還咳嗽個不停。他原以為就是簡單的「感冒、咳嗽」,去醫院掛兩天水就能快速好轉,沒曾想醫生指著自己的肺部CT片子解釋:「你看這裡,這是右肺中下的位置,看到了嗎?有很多個團片狀的白影,肺門和縱膈也有多個腫大的淋巴結。目前考慮是肺部感染,你得住院治療。」
血常規示白細胞數正常,T-SPOT陽性(A孔16,B孔>20)。纖維支氣管鏡,肺泡灌洗液未見明顯異常。予拉氧頭孢 左氧氟沙星 阿奇黴素經驗性抗感染,治療似乎起效了,江伯體溫降至正常,但仍有咳嗽、咳痰等癥狀,胸部CT病灶較前無明顯變化。
真相 A
隱球菌?
為了找尋到底是什麼病原體在「作祟」,2015年10月27日,江伯轉至上級醫院行肺穿刺,病理會診考慮為「真菌性肉芽腫性炎,形態可符合隱球菌」。臨床診斷江伯患了「肺隱球菌病」,予氟康唑0.4g qd po抗感染。治療後江伯癥狀好轉,體溫又正常,更令江伯及家人欣喜的是,2015年11月27日複查胸部CT示病灶變小了。不料,12月江伯再次出現低熱,查胸部CT,結果又讓江伯一家緊張起來,肺內病灶明顯較前增多、增大。醫生推斷:是否有可能合併了別的細菌感染?鑒於此考慮,醫生將用藥方案調整為大扶康 頭孢地尼,體溫便也控制住了。出院後江伯繼續口服大扶康抗隱球菌治療,並於當地醫院隨訪,胸部CT未見病灶明顯擴大。本以為病情已經得到了有效控制,2016年5月江伯再次出現胸悶,發熱,並且胸悶逐漸加重,感覺呼吸都愈發吃力,體溫波動於38~39℃,咳多量白色痰。當地醫院查胸部CT示右胸腔大量積液,鑒於前期病史,考慮是否為真菌感染複發,繼續予氟康唑抗真菌治療,胸腔引流約1000ml黃色澄清液體。明明給予了針對隱球菌的治療,病情一再反覆,到底是不是「肺隱球菌病」呢?醫生也不禁產生了懷疑。眼看江伯癥狀明顯加重,便建議儘快去往上級醫院行進一步診治。家屬帶著江伯立即啟程,來到了我科黃玉仙教授的門診室,黃教授複查隱球菌凝集試驗,結果卻為(-),但結核的檢查T-SPOT.TB 卻是陽性(A孔>80, B孔>100),CRP>203 mg/L, 血沉91mm/h。黃教授心生疑問:江伯肺部穿刺病理提示隱球菌,如果真是肺隱球菌病,那麼血乳膠凝集試驗結果理應是陽性,有極少部分患者因抗原變異可呈陰性。回看這一路抗真菌治療效果其實並不理想,肺部病灶未曾有過明顯縮小,肺隱球菌病的診斷還得打個問號,真正的病原體極有可能另為他物。遂將江伯收入病房。
真相 B
結核分枝桿菌?
入院後,主診醫師王新宇立即與江伯及家屬溝通,予B超定位局麻下胸腔穿刺術 置管術,不僅可以緩解積聚的胸腔積液對肺部呼吸造成的負擔,抽出的胸腔積液更是診斷病原體的重要「物證」。
胸腔穿刺術示意圖
行胸水T-SPOT.TB,漿膜腔積液常規,細菌,結核,真菌培養。胸水T-SPOT.TB:(陽性),陰性對照孔:35,抗原A(ESAT-6)孔:98,抗原B(CFP-10)孔:109,陽性對照孔:(正常),高度指向結核感染。另一方面,還需要再次確認江伯當初肺穿刺病理診斷是否為隱球菌,家屬以及當地醫院積極配合,順利取回江伯的肺穿刺標本再次請我院病理科會診:銀染陰性,抗酸染色陽性,發現少量短小的分枝桿菌。再加上胸水T-SPOT的陽性結果,臨床推翻了之前「隱球菌病」的診斷,擬診斷為「肺結核、結核性胸膜炎」。2016年6月21日行胸部CT,並開始予異煙肼 0.6g qd,利福平0.45g qd,乙胺丁醇 0.75g qd po,吡嗪醯胺 0.5g tid po,阿米卡星 0.6g qd, 莫西沙星 0.4g qd 六聯抗結核治療,同時給於強的松 20mg bid po促進胸水吸收,防止胸膜粘連。
2016年6月21日 胸部CT
但江伯仍感到胸悶氣促,在胸外科協助下,行胸腔閉式引流術,經引流後江伯的胸悶氣促明顯緩解,2016年6月27日拔除引流管,閉合胸腔。繼續予抗結核治療。2016年7月7日停阿米卡星,改為HRZE 莫西沙星口服治療,並於7月11日出院回家休養。
7月25日至8月4日,江伯在當地醫院繼續抗結核治療,並行右側胸腔穿刺術,發現仍有滲出性胸水,查抗酸桿菌四次均為陰性。與此同時,6月我院胸水的培養報告:分枝桿菌培養陽性,為排除耐葯結核的可能,進行分子測序和鑒定。結果讓人意外,分子測序竟鑒定檢出鼻疽諾卡菌!
真相 C
諾卡菌?
新的懷疑對象的出現,讓黃教授靜下來再重新梳理江伯的病程,列出諸多疑點:第一次外院診斷肺隱球菌病,診斷依據是肺穿刺病理會診考慮「真菌肉芽腫性炎,形態可符合隱球菌」,並開始了肺隱球菌病的治療。然而,隱球菌感染很重要的一個診斷依據是隱球菌莢膜多糖抗原陽性,以及墨汁染色下見到「隱球菌」本尊。當時並未檢測抗原,也有可能當地醫院不能進行該項檢查。江伯至我院檢測結果為陰性,雖然病理觀察形態疑似隱球菌,但並不能確診。此後大扶康的治療效果不佳,也再次提示我們感染病原另有他物。
墨汁染色下,肺隱球菌的典型「容貌」
第二次診斷時,肺部CT提示江伯肺部病灶增多、變大,並伴有大量胸腔積液,至我院門診查血結核T-SPOT.TB 強陽性,炎症指標升高,胸水結核T-SPOT.TB檢測也為陽性,我們再次把他第一次在外院行的肺穿刺病理借至我院病理會診,「銀染陰性,抗酸染色陽性,發現少量短小的分枝桿菌」,甚至胸水的培養報告「分枝桿菌培養陽性」,這從臨床表現、免疫學指標、病理學、病原學等全方位提供診斷依據:肺結核、結核性胸膜炎。但是就是,為什麼抗結核治療無效呢?
臨床所有的診斷都是為了針對性地有效治療,如果治療無效,一來要追問是否有病原耐葯的情況,二來要反問我們的診斷是否正確?基於此,既是為了鑒定耐葯的情況,也是為了再次明確病原,進行了分子測序,結果卻回報了第三種病原:鼻疽諾卡菌。該菌種已顯示出對第三代頭孢菌素類耐葯的特徵,還常常對亞胺培南耐葯。 如果病原真的是鼻疽諾卡菌,倒可以解釋前面所有的曲折和「假象」。諾卡菌屬通常呈現為纖細的絲狀革蘭陽性分枝桿菌,由於諾卡菌中含有分枝菌酸成分,其抗酸染色可呈陽性,在臨床上十分容易與結核分枝桿菌感染混淆。
諾卡菌抗酸染色呈弱陽性(圖中淡紫紅色分叉的菌體就是諾卡菌)
其次,肺部諾卡菌病還應特別注意與真菌感染相鑒別,如麴黴(Aspergillus)某些種、接合菌病(毛黴菌病)和新生隱球菌(Cryptococcus neoformans)病。分析至此,黃教授和王新宇醫生討論後,考慮江伯肺部病變應該為鼻疽諾卡菌感染引起。也就是說,真相只有一個,真正的致病菌既不是隱球菌,也不是結核桿菌,而是較為罕見的鼻疽諾卡菌。黃教授立即將江伯召回醫院住院,根據鼻疽諾卡菌的細菌敏感性,調整抗感染方案為:左氧氟沙星片0.5 qd;利福平膠囊0.45 qd;復方磺胺甲噁唑片2片 tid;經過治療,江伯胸悶氣促、咳嗽咳痰的癥狀逐漸緩解,體溫也保持正常,精神、胃口都逐漸好轉起來。2017年2月20日,江伯再一次來院複查隨訪,無發熱、咳嗽、胸悶等不適,進一步檢查示血象、肝腎功能均正常,肺CT顯示胸水明顯吸收,叮囑江伯繼續抗感染治療,每3月來院隨訪。
2017年2月20日 胸部CT
一波三折,江伯的病情終於找出最後的真相, 「對因下藥」後江伯慢慢恢復健康。
知識擴展包
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先後經歷三次不同診斷,
診斷諾卡菌病為何那麼難?
其一,肺部諾卡菌病的影像學表現多種多樣,包括單個或多個結節、肺部腫塊(有或無空洞)、網狀結節性浸潤、間質浸潤、肺葉實變、胸膜下斑塊和胸腔積液。因此,諾卡菌病在初始時常被誤診為結核病(因為病變常常累及肺上葉,並且諾卡菌屬有弱抗酸性)、侵襲性真菌病和惡性腫瘤。其二,可能與通過非侵入性方式獲取的標本量不足有關;在一項病例系列研究中,肺部感染中有44%需要侵入性操作來確診諾卡菌病。如果採取侵入性操作,85%~90%的標本培養結果為陽性。其三,即使獲取的標本量足夠,在實驗室中培養獲得諾卡菌屬也較困難。因此,如果懷疑存在諾卡菌感染,應告知臨床實驗室,以便其能夠對送檢標本使用特定培養基和染色操作,並確保充足的培養時間。
播散性諾卡菌病的抗菌治療
對於常見的致病菌感染,前瞻性隨機試驗是確定最佳治療方案的首選。然而對於播散性諾卡菌病來說,本身較為罕見,並且不同患者的臨床表現存在多樣性,所以對此展開前瞻性隨機試驗是難上加難。目前,對諾卡菌病的抗菌藥物選擇主要基於累積的回顧性經驗、對動物模型的研究以及體外抗菌活性譜。諾卡菌屬某些種的臨床分離株對抗生素的耐藥性各異。因此,對嚴重感染患者應該使用2種或3種抗菌藥物進行經驗性覆蓋。對於免疫功能正常宿主的皮膚感染,可使用單葯治療。如有條件,應該根據細菌葯敏試驗指導治療。
回顧總結
當再次回顧江伯的整個治療過程,我們能從中汲取什麼經驗呢?對於肺部影像學有異常發現的患者,在沒有獲得最終的病原體鑒定前,臨床工作者不應該想當然確認患者的診斷,即便是病理和培養提示一個診斷時,但如果治療效果不佳,應該多問幾個為什麼?為什麼江伯的病理提示隱球菌,血乳膠凝集試驗卻陰性,為什麼分支杆菌培養陽性,按結核治療效果卻不理想。其次,我們必須認識到,諾卡菌是一大類細菌,以往認為的諾卡菌感染首選磺胺治療也有可能效果不佳,因此我們培養陽性時,需要做菌種鑒定,有條件的爭取做諾卡菌的葯敏試驗。這樣之後的治療可能會更加順利,少走彎路。最後,還應該注意到,諾卡菌是一類很容易複發的細菌,治療療程應該盡量延長。嚴重的肺部感染需治療6-12個月或更長時間。
女神說
黃玉仙 教授
復旦大學附屬華山醫院感染科 主任醫師
問題1:諾卡菌的感染途徑是什麼?哪些人群容易患諾卡菌病?
問題2:除了肺部,諾卡菌感染還可常見於哪些部位呢?
問題3:病人江伯前後一共經歷三次診斷,最終才到達真相,所謂一波三折,走了不少彎路,能請您再談談臨床診斷肺諾卡菌時應該有哪些需要注意的嗎?
參考文獻:
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編選自《翁心華疑難感染病和發熱病例2017》
病例原作者|王新宇 黃玉仙
病例編寫|劉璐 李發紅
圖文編輯|劉璐
音頻剪輯|劉璐
審核|王新宇 黃玉仙
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