「乘風破「案」」-華山感染疑難病例系列第?輯｜唯一的真相
本期導讀
前前後後三個不同的診斷，到底哪一個才是疾病的「元兇」？
2015年9月，在家人的陪同下，64歲的江伯走進了當地醫院門診，因為近四天來他感到畏寒、發熱，還咳嗽個不停。他原以為就是簡單的「感冒、咳嗽」，去醫院掛兩天水就能快速好轉，沒曾想醫生指著自己的肺部CT片子解釋：「你看這裡，這是右肺中下的位置，看到了嗎？有很多個團片狀的白影，肺門和縱膈也有多個腫大的淋巴結。目前考慮是肺部感染，你得住院治療。」
血常規示白細胞數正常，T-SPOT陽性（A孔16，B孔＞20）。纖維支氣管鏡，肺泡灌洗液未見明顯異常。予拉氧頭孢 左氧氟沙星 阿奇黴素經驗性抗感染，治療似乎起效了，江伯體溫降至正常，但仍有咳嗽、咳痰等癥狀，胸部CT病灶較前無明顯變化。
真相 A
隱球菌？
為了找尋到底是什麼病原體在「作祟」，2015年10月27日，江伯轉至上級醫院行肺穿刺，病理會診考慮為「真菌性肉芽腫性炎，形態可符合隱球菌」。臨床診斷江伯患了「肺隱球菌病」，予氟康唑0.4g qd po抗感染。治療後江伯癥狀好轉，體溫又正常，更令江伯及家人欣喜的是，2015年11月27日複查胸部CT示病灶變小了。不料，12月江伯再次出現低熱，查胸部CT，結果又讓江伯一家緊張起來，肺內病灶明顯較前增多、增大。醫生推斷：是否有可能合併了別的細菌感染？鑒於此考慮，醫生將用藥方案調整為大扶康 頭孢地尼，體溫便也控制住了。出院後江伯繼續口服大扶康抗隱球菌治療，並於當地醫院隨訪，胸部CT未見病灶明顯擴大。本以為病情已經得到了有效控制，2016年5月江伯再次出現胸悶，發熱，並且胸悶逐漸加重，感覺呼吸都愈發吃力，體溫波動於38～39℃，咳多量白色痰。當地醫院查胸部CT示右胸腔大量積液，鑒於前期病史，考慮是否為真菌感染複發，繼續予氟康唑抗真菌治療，胸腔引流約1000ml黃色澄清液體。明明給予了針對隱球菌的治療，病情一再反覆，到底是不是「肺隱球菌病」呢？醫生也不禁產生了懷疑。眼看江伯癥狀明顯加重，便建議儘快去往上級醫院行進一步診治。家屬帶著江伯立即啟程，來到了我科黃玉仙教授的門診室，黃教授複查隱球菌凝集試驗，結果卻為（-），但結核的檢查T-SPOT.TB 卻是陽性（A孔＞80， B孔＞100），CRP＞203 mg/L， 血沉91mm/h。黃教授心生疑問：江伯肺部穿刺病理提示隱球菌，如果真是肺隱球菌病，那麼血乳膠凝集試驗結果理應是陽性，有極少部分患者因抗原變異可呈陰性。回看這一路抗真菌治療效果其實並不理想，肺部病灶未曾有過明顯縮小，肺隱球菌病的診斷還得打個問號，真正的病原體極有可能另為他物。遂將江伯收入病房。
真相 B
結核分枝桿菌？
入院後，主診醫師王新宇立即與江伯及家屬溝通，予B超定位局麻下胸腔穿刺術 置管術，不僅可以緩解積聚的胸腔積液對肺部呼吸造成的負擔，抽出的胸腔積液更是診斷病原體的重要「物證」。
胸腔穿刺術示意圖
行胸水T-SPOT.TB，漿膜腔積液常規，細菌，結核，真菌培養。胸水T-SPOT.TB：（陽性），陰性對照孔：35，抗原A（ESAT-6）孔：98，抗原B（CFP-10）孔：109，陽性對照孔：（正常），高度指向結核感染。另一方面，還需要再次確認江伯當初肺穿刺病理診斷是否為隱球菌，家屬以及當地醫院積極配合，順利取回江伯的肺穿刺標本再次請我院病理科會診：銀染陰性，抗酸染色陽性，發現少量短小的分枝桿菌。再加上胸水T-SPOT的陽性結果，臨床推翻了之前「隱球菌病」的診斷，擬診斷為「肺結核、結核性胸膜炎」。2016年6月21日行胸部CT，並開始予異煙肼 0.6g qd，利福平0.45g qd，乙胺丁醇 0.75g qd po，吡嗪醯胺 0.5g tid po，阿米卡星 0.6g qd， 莫西沙星 0.4g qd 六聯抗結核治療，同時給於強的松 20mg bid po促進胸水吸收，防止胸膜粘連。
2016年6月21日 胸部CT
但江伯仍感到胸悶氣促，在胸外科協助下，行胸腔閉式引流術，經引流後江伯的胸悶氣促明顯緩解，2016年6月27日拔除引流管，閉合胸腔。繼續予抗結核治療。2016年7月7日停阿米卡星，改為HRZE 莫西沙星口服治療，並於7月11日出院回家休養。
7月25日至8月4日，江伯在當地醫院繼續抗結核治療，並行右側胸腔穿刺術，發現仍有滲出性胸水，查抗酸桿菌四次均為陰性。與此同時，6月我院胸水的培養報告：分枝桿菌培養陽性，為排除耐葯結核的可能，進行分子測序和鑒定。結果讓人意外，分子測序竟鑒定檢出鼻疽諾卡菌！
真相 C
諾卡菌？
新的懷疑對象的出現，讓黃教授靜下來再重新梳理江伯的病程，列出諸多疑點：第一次外院診斷肺隱球菌病，診斷依據是肺穿刺病理會診考慮「真菌肉芽腫性炎，形態可符合隱球菌」，並開始了肺隱球菌病的治療。然而，隱球菌感染很重要的一個診斷依據是隱球菌莢膜多糖抗原陽性，以及墨汁染色下見到「隱球菌」本尊。當時並未檢測抗原，也有可能當地醫院不能進行該項檢查。江伯至我院檢測結果為陰性，雖然病理觀察形態疑似隱球菌，但並不能確診。此後大扶康的治療效果不佳，也再次提示我們感染病原另有他物。
墨汁染色下，肺隱球菌的典型「容貌」
第二次診斷時，肺部CT提示江伯肺部病灶增多、變大，並伴有大量胸腔積液，至我院門診查血結核T-SPOT.TB 強陽性，炎症指標升高，胸水結核T-SPOT.TB檢測也為陽性，我們再次把他第一次在外院行的肺穿刺病理借至我院病理會診，「銀染陰性，抗酸染色陽性，發現少量短小的分枝桿菌」，甚至胸水的培養報告「分枝桿菌培養陽性」，這從臨床表現、免疫學指標、病理學、病原學等全方位提供診斷依據：肺結核、結核性胸膜炎。但是就是，為什麼抗結核治療無效呢？
臨床所有的診斷都是為了針對性地有效治療，如果治療無效，一來要追問是否有病原耐葯的情況，二來要反問我們的診斷是否正確？基於此，既是為了鑒定耐葯的情況，也是為了再次明確病原，進行了分子測序，結果卻回報了第三種病原：鼻疽諾卡菌。該菌種已顯示出對第三代頭孢菌素類耐葯的特徵，還常常對亞胺培南耐葯。 如果病原真的是鼻疽諾卡菌，倒可以解釋前面所有的曲折和「假象」。諾卡菌屬通常呈現為纖細的絲狀革蘭陽性分枝桿菌，由於諾卡菌中含有分枝菌酸成分，其抗酸染色可呈陽性，在臨床上十分容易與結核分枝桿菌感染混淆。
諾卡菌抗酸染色呈弱陽性（圖中淡紫紅色分叉的菌體就是諾卡菌）
其次，肺部諾卡菌病還應特別注意與真菌感染相鑒別，如麴黴（Aspergillus）某些種、接合菌病（毛黴菌病）和新生隱球菌（Cryptococcus neoformans）病。分析至此，黃教授和王新宇醫生討論後，考慮江伯肺部病變應該為鼻疽諾卡菌感染引起。也就是說，真相只有一個，真正的致病菌既不是隱球菌，也不是結核桿菌，而是較為罕見的鼻疽諾卡菌。黃教授立即將江伯召回醫院住院，根據鼻疽諾卡菌的細菌敏感性，調整抗感染方案為：左氧氟沙星片0.5 qd；利福平膠囊0.45 qd；復方磺胺甲噁唑片2片 tid；經過治療，江伯胸悶氣促、咳嗽咳痰的癥狀逐漸緩解，體溫也保持正常，精神、胃口都逐漸好轉起來。2017年2月20日，江伯再一次來院複查隨訪，無發熱、咳嗽、胸悶等不適，進一步檢查示血象、肝腎功能均正常，肺CT顯示胸水明顯吸收，叮囑江伯繼續抗感染治療，每3月來院隨訪。
2017年2月20日 胸部CT
一波三折，江伯的病情終於找出最後的真相， 「對因下藥」後江伯慢慢恢復健康。
知識擴展包
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先後經歷三次不同診斷，
診斷諾卡菌病為何那麼難？
其一，肺部諾卡菌病的影像學表現多種多樣，包括單個或多個結節、肺部腫塊（有或無空洞）、網狀結節性浸潤、間質浸潤、肺葉實變、胸膜下斑塊和胸腔積液。因此，諾卡菌病在初始時常被誤診為結核病（因為病變常常累及肺上葉，並且諾卡菌屬有弱抗酸性）、侵襲性真菌病和惡性腫瘤。其二，可能與通過非侵入性方式獲取的標本量不足有關；在一項病例系列研究中，肺部感染中有44%需要侵入性操作來確診諾卡菌病。如果採取侵入性操作，85%～90%的標本培養結果為陽性。其三，即使獲取的標本量足夠，在實驗室中培養獲得諾卡菌屬也較困難。因此，如果懷疑存在諾卡菌感染，應告知臨床實驗室，以便其能夠對送檢標本使用特定培養基和染色操作，並確保充足的培養時間。
播散性諾卡菌病的抗菌治療
對於常見的致病菌感染，前瞻性隨機試驗是確定最佳治療方案的首選。然而對於播散性諾卡菌病來說，本身較為罕見，並且不同患者的臨床表現存在多樣性，所以對此展開前瞻性隨機試驗是難上加難。目前，對諾卡菌病的抗菌藥物選擇主要基於累積的回顧性經驗、對動物模型的研究以及體外抗菌活性譜。諾卡菌屬某些種的臨床分離株對抗生素的耐藥性各異。因此，對嚴重感染患者應該使用2種或3種抗菌藥物進行經驗性覆蓋。對於免疫功能正常宿主的皮膚感染，可使用單葯治療。如有條件，應該根據細菌葯敏試驗指導治療。
回顧總結
當再次回顧江伯的整個治療過程，我們能從中汲取什麼經驗呢？對於肺部影像學有異常發現的患者，在沒有獲得最終的病原體鑒定前，臨床工作者不應該想當然確認患者的診斷，即便是病理和培養提示一個診斷時，但如果治療效果不佳，應該多問幾個為什麼？為什麼江伯的病理提示隱球菌，血乳膠凝集試驗卻陰性，為什麼分支杆菌培養陽性，按結核治療效果卻不理想。其次，我們必須認識到，諾卡菌是一大類細菌，以往認為的諾卡菌感染首選磺胺治療也有可能效果不佳，因此我們培養陽性時，需要做菌種鑒定，有條件的爭取做諾卡菌的葯敏試驗。這樣之後的治療可能會更加順利，少走彎路。最後，還應該注意到，諾卡菌是一類很容易複發的細菌，治療療程應該盡量延長。嚴重的肺部感染需治療6-12個月或更長時間。
女神說
黃玉仙 教授
復旦大學附屬華山醫院感染科 主任醫師
問題1:諾卡菌的感染途徑是什麼？哪些人群容易患諾卡菌病？
問題2:除了肺部，諾卡菌感染還可常見於哪些部位呢？
問題3:病人江伯前後一共經歷三次診斷，最終才到達真相，所謂一波三折，走了不少彎路，能請您再談談臨床診斷肺諾卡菌時應該有哪些需要注意的嗎？
參考文獻：
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編選自《翁心華疑難感染病和發熱病例2017》
病例原作者｜王新宇 黃玉仙
病例編寫｜劉璐 李發紅
圖文編輯｜劉璐
音頻剪輯｜劉璐
審核｜王新宇 黃玉仙
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