《自然》：有絲分裂的關鍵謎題，終於有答案了

還記得生物課本上對於有絲分裂過程的描述嗎？當細胞由間期進入分裂期，為了將遺傳物質平均分配到兩個子代細胞中，原本鬆散的染色質會被壓縮成緻密的染色體（兩個染色單體通過著絲粒相連）。隨後，兩側的紡錘體在分裂過程中分別牽引兩條染色單體，使得它們高效地向兩端移動。

在這個確鑿的故事中，還有一個尚未得到解決的問題：染色體是如何被壓縮，從而被紡錘體順利地移向細胞兩極的？

之所以存在這個問題，要從紡錘體的作用機制說起。紡錘體由數千根微管組成，有趣的是，不同微管會向染色體施加截然相反的作用力：與著絲粒相連的微管提供拉力，將兩條染色單體分別向自身這一側牽引；但其他不接觸著絲粒的微管卻會施加相反的斥力。不難想像，如果後者佔據上風，會導致染色體分配無法順利進行。

▲有絲分裂早期，染色體與紡錘體形成的結構（圖片來源：GERLICH/IMBA）

因此，一定存在某種未知的機制，可以幫助染色體抵禦斥力，並避免微管從染色體中穿過。這也成為困擾科學界許久的難題。

在一項近期發表於《自然》的研究中，奧地利科學院分子生物學研究所（IMBA）等機構的科學家找到了答案。他們發現，組蛋白去乙醯化是染色質能夠被壓縮為緻密的染色體、抵禦微管斥力的關鍵。

「在這個複雜的系統中，通過改變組蛋白乙醯化——一種染色質中的化學修飾——的水平，染色體可以擁有不同的物理性質。」這項研究的領導者，IMBA的Daniel Gerlich教授表示。

此前的研究表明，在開始分裂的細胞中，染色質在凝縮蛋白（一種蛋白質複合體）的幫助下摺疊成環狀。不過，凝縮蛋白本身不足以解釋為什麼染色體會變得如此緊緻。另一些研究提出，組蛋白乙醯化起到了調控分裂時染色體緊緻程度的作用。但組蛋白乙醯化與凝縮蛋白的相互作用及其功能尚不明確。

為了探究凝縮蛋白與組蛋白乙醯化這兩個因素各自對染色體的影響，研究團隊進行了控制變數實驗。結果，移除凝縮蛋白會在細胞分裂時干擾染色體的拉伸形態、降低對拉力的抵禦能力，但不會影響壓縮程度。而在移除凝縮蛋白的同時使用抑制組蛋白去乙醯化的藥物（即提升組蛋白乙醯化的水平），會導致分裂細胞中大量染色質解除壓縮的狀態、重新變得鬆散，這時微管能夠貫穿染色體。

由此，研究驗證了組蛋白去乙醯化對於維持染色體緊緻形態的作用。接下來，研究團隊進一步檢驗了乙醯化水平對染色體狀態的影響。他們藉助酶將分裂期的染色體切割成小的片段，結果這些染色體片段以液滴的形態存在；但當組蛋白乙醯化水平升高，這些染色體液滴會溶解在細胞質中。

▲有絲分裂時紡錘體對染色體的作用力示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

這些實驗結果表明，有絲分裂時的組蛋白去乙醯化，使得染色體通過相分離處於不可溶的狀態，為抵禦微管的貫穿奠定了物理基礎。

「我們的研究表明，凝縮蛋白複合體形成的DNA環與染色質相分離過程相結合，構建出能抵禦紡錘體斥力的染色體結構。由此，細胞分裂時組蛋白的去乙醯化過程，賦予了染色體分配所必需的獨特物理性質。」 Gerlich教授表示。

參考資料：

[1] Schneider, M.W.G., Gibson, B.A., Otsuka, S. et al. A mitotic chromatin phase transition prevents perforation by microtubules. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05027-y

[2] A phase transition for chromosome transmission when cells divide. Retrieved August 3rd, 2022 from https://www.nature.com/articles/d41586-022-01925-3

[3] How the genome is packed into chromosomes that can be faithfully moved during cell division. Retrieved August 3rd, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/960485

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