《自然》:有絲分裂的關鍵謎題,終於有答案了
還記得生物課本上對於有絲分裂過程的描述嗎?當細胞由間期進入分裂期,為了將遺傳物質平均分配到兩個子代細胞中,原本鬆散的染色質會被壓縮成緻密的染色體(兩個染色單體通過著絲粒相連)。隨後,兩側的紡錘體在分裂過程中分別牽引兩條染色單體,使得它們高效地向兩端移動。
在這個確鑿的故事中,還有一個尚未得到解決的問題:染色體是如何被壓縮,從而被紡錘體順利地移向細胞兩極的?
之所以存在這個問題,要從紡錘體的作用機制說起。紡錘體由數千根微管組成,有趣的是,不同微管會向染色體施加截然相反的作用力:與著絲粒相連的微管提供拉力,將兩條染色單體分別向自身這一側牽引;但其他不接觸著絲粒的微管卻會施加相反的斥力。不難想像,如果後者佔據上風,會導致染色體分配無法順利進行。
▲有絲分裂早期,染色體與紡錘體形成的結構(圖片來源:GERLICH/IMBA)
因此,一定存在某種未知的機制,可以幫助染色體抵禦斥力,並避免微管從染色體中穿過。這也成為困擾科學界許久的難題。
在一項近期發表於《自然》的研究中,奧地利科學院分子生物學研究所(IMBA)等機構的科學家找到了答案。他們發現,組蛋白去乙醯化是染色質能夠被壓縮為緻密的染色體、抵禦微管斥力的關鍵。
「在這個複雜的系統中,通過改變組蛋白乙醯化——一種染色質中的化學修飾——的水平,染色體可以擁有不同的物理性質。」這項研究的領導者,IMBA的Daniel Gerlich教授表示。
此前的研究表明,在開始分裂的細胞中,染色質在凝縮蛋白(一種蛋白質複合體)的幫助下摺疊成環狀。不過,凝縮蛋白本身不足以解釋為什麼染色體會變得如此緊緻。另一些研究提出,組蛋白乙醯化起到了調控分裂時染色體緊緻程度的作用。但組蛋白乙醯化與凝縮蛋白的相互作用及其功能尚不明確。
為了探究凝縮蛋白與組蛋白乙醯化這兩個因素各自對染色體的影響,研究團隊進行了控制變數實驗。結果,移除凝縮蛋白會在細胞分裂時干擾染色體的拉伸形態、降低對拉力的抵禦能力,但不會影響壓縮程度。而在移除凝縮蛋白的同時使用抑制組蛋白去乙醯化的藥物(即提升組蛋白乙醯化的水平),會導致分裂細胞中大量染色質解除壓縮的狀態、重新變得鬆散,這時微管能夠貫穿染色體。
由此,研究驗證了組蛋白去乙醯化對於維持染色體緊緻形態的作用。接下來,研究團隊進一步檢驗了乙醯化水平對染色體狀態的影響。他們藉助酶將分裂期的染色體切割成小的片段,結果這些染色體片段以液滴的形態存在;但當組蛋白乙醯化水平升高,這些染色體液滴會溶解在細胞質中。
▲有絲分裂時紡錘體對染色體的作用力示意圖(圖片來源:參考資料[2])
這些實驗結果表明,有絲分裂時的組蛋白去乙醯化,使得染色體通過相分離處於不可溶的狀態,為抵禦微管的貫穿奠定了物理基礎。
「我們的研究表明,凝縮蛋白複合體形成的DNA環與染色質相分離過程相結合,構建出能抵禦紡錘體斥力的染色體結構。由此,細胞分裂時組蛋白的去乙醯化過程,賦予了染色體分配所必需的獨特物理性質。」 Gerlich教授表示。
參考資料:
[1] Schneider, M.W.G., Gibson, B.A., Otsuka, S. et al. A mitotic chromatin phase transition prevents perforation by microtubules. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05027-y
[2] A phase transition for chromosome transmission when cells divide. Retrieved August 3rd, 2022 from https://www.nature.com/articles/d41586-022-01925-3
[3] How the genome is packed into chromosomes that can be faithfully moved during cell division. Retrieved August 3rd, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/960485
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